禁止同時使用MAO抑製劑和文拉法辛。使用MAO抑製劑治療結束後至少14天即可服用文拉法辛。如果使用了可逆的MAO抑製劑（莫氯貝胺），則間隔時間可能較短（24小時）。停用文拉法辛後不超過7天即可開始使用MAO抑製劑進行治療。
通過將文拉法辛與鋰製劑同時使用，可以增加血液中鋰的含量。
與丙咪嗪同時使用時，文拉法辛及其代謝產物EFA的藥代動力學不會改變。 文拉法辛不會影響阿米帕明及其代謝物2-羟亚胺的代謝，但會增加地西普明（阿米帕明的主要代謝產物）血漿中的AUC和Cmax值，並降低2-羟地西普明的腎臟清除率。這種現象的臨床意義尚不清楚。
與抗精神病藥同時使用時，可能會出現類似惡性神經精神病綜合徵的症狀。
文拉法辛使氟哌啶醇的腎臟清除率降低42％，而AUC和Cmax值分別升高70％和88％。有可能增強氟哌啶醇的作用。
與地西epa同時使用時，藥物及其主要代謝產物的藥代動力學不會發生明顯變化。
與氯氮平同時使用時，血漿中氯氮平的水平可能會增加，並且副作用（例如癲癇病發作）也會發展。
與利培酮同時使用時，儘管藥物的AUC有所增加，但活性成分（利培酮及其活性代謝物）總和的藥代動力學沒有顯著變化。
同時攝入乙醇和文拉法辛不會導致精神和運動活動減少。儘管如此，在使用文拉法辛治療期間（如服用其他影響中樞神經系統的藥物一樣），不建議使用乙醇。
西咪替丁在第一次通過肝臟時抑製文拉法辛的代謝，並且不影響EFA的藥代動力學。在大多數患者中，預計文拉法辛和EFA的總體藥理活性只會略微增加（在老年患者和肝衰竭中更為明顯）。對於老年患者和肝功能受損的患者，應在醫學指導下同時使用西咪替丁和文拉法辛。
文拉法辛與降壓藥（包括β受體阻滯劑，ACEI抑製劑和利尿藥）和降糖藥在臨床上無顯著相互作用。
由於與文拉法辛和EFA血漿蛋白的結合分別為27％和30％，因此沒有考慮由於其他藥物從血漿蛋白鍵競爭釋放而引起的藥物相互作用。
文拉法辛的代謝發生於細胞色素P450系統，同工酶CYP2D6和CYP3A4的參與下。給予藥物同工酶CYP2D6抑製劑或因遺傳原因導致同工酶CYP2D6活性降低的患者，活性物質和代謝產物（文拉法辛和EFA）的濃度沒有顯著變化，但不會降低抗抑鬱藥的劑量。但是，與同功酶CYP3A4抑製劑同時給藥會導致血漿中文拉法辛濃度升高。因此，將文拉法辛與同工酶CYP3A4的抑製劑（酮康唑，紅黴素）或兩種同工酶（CYP2D6和CYP3A4）的抑製劑同時給藥時應特別注意。
文拉法辛是CYP2D6同功酶的相對弱抑製劑，不抑制同功酶CYP1A2，CYP2C9和CYP3A4的活性。在體內研究中，未在體內檢測到文拉法辛對阿普唑侖（同功酶CYP3A4），咖啡因（同功酶CYP1A2），卡馬西平（同功酶CYP3A4）和地西epa（同功酶CYP3A4和CYP2C19）代謝的影響。
與華法林同時使用，可以增強後者的抗凝作用，而通過MHO表達的PV可以延長。
與茚地那韋同時給藥時，茚地那韋AUC降低28％，血漿Cmax降低36％，而文拉法辛和EFA的藥代動力學參數不變。這種作用的臨床意義尚不清楚。
文拉法辛可能會影響其他在血清素能神經遞質系統水平起作用的藥物的藥效學，因此與曲普坦，其他SSRI和鋰製劑同時給藥時，應格外小心。
