אמיטריפטילין מחזק את ההשפעה המדכאת על מערכת העצבים המרכזית בעקבות תרופות: נוירופלטים, תרופות הרגעה והיפנוזה, תרופות נוגדות פרכוסים, משככי כאבים, כספים להרדמה, אלכוהול; מראה סינרגיה בעת אינטראקציה עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות. עם השימוש המשולב של אמיטריפטילין עם נוירופלים ו / או תרופות אנטיכולינרגיות, עלולה להתרחש תגובה של טמפרטורת חום, חסימת מעיים משותקת. אמיטריפטילין מגביר את ההשפעות של יתר לחץ דם של קטכולאמינים ושאר אדרנוסטימולטורים, מה שמגביר את הסיכון להפרעות בקצב הלב, טכיקרדיה, יתר לחץ דם עורקי חמור, אך מעכב את ההשפעות של תרופות המשפיעות על שחרור נוראדרנלין. אמיטריפטילין עשוי להפחית את ההשפעה האנטי -יתר -לחץנית של גואנתידין ותרופות עם מנגנון פעולה דומה, כמו גם להחליש את ההשפעה של נוגדי פרכוסים. עם שימוש בו זמנית באמיטריפטילין ובנוגדי קרישה - נגזרות של קומרין או אינדאנדיון, עלייה בפעילות נוגדת הקרישה של האחרונה אפשרית. עם מתן סימולטני של amitriptyline ו- cimetidine, ריכוזי הפלזמה של amitriptyline עשויים לעלות עם התפתחות אפשרית של השפעות רעילות. מחוללי אנזימי כבד מיקרומוזאליים (ברביטורטים, קרבמזפין) מפחיתים את ריכוזי הפלזמה של אמיטריפטילין. אמיטריפטילין מגביר את ההשפעה של תרופות אנטי -פרקינסוניות ותרופות אחרות הגורמות לתגובות חוץ -פירמידליות. כינידין מאט את חילוף החומרים של אמיטריפטילין. השימוש המשולב של amitriptyline עם דיסולפירם ומעכבי אצטלדהיד דהידרוגנאז אחר יכול לעורר הזיות. אמצעי מניעה אוראליים המכילים אסטרוגן יכולים להגביר את הזמינות הביולוגית של אמיטריפטילין; pimozide ו- probucol עלולים להגביר הפרעות קצב לב. אמיטריפטילין עשוי להגביר את הדיכאון הנגרם על ידי גלוקוקורטיקוסטרואידים; שימוש משותף עם תרופות לטיפול בתירוטוקסיקוזיס מגביר את הסיכון לאגרנולוציטוזיס. קבלה סימולטנית של אמיטריפטילין עם מעכבי MAO עלולה לגרום למוות. הפסקה בטיפול בין נטילת מעכבי MAO לבין תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות צריכה להיות לפחות 14 יום!
